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腫瘤耐藥性“無藥可治”？ “非藥物療法”治療耐藥腫瘤有新思路

發(fā)布日期： 2022-04-06 14:59:15 來源：中國科學報

化療是治療腫瘤的主要方法之一，但也容易誘發(fā)腫瘤耐藥性，從而導致“無藥可治”。因此，開展針對耐藥腫瘤的“非藥物療法”研究具有重要的臨床價值。

4月1日，同濟大學材料科學與工程學院教授杜建忠、范震團隊在《美國化學會志》發(fā)表論文，研究人員通過胞內多肽自組裝，以阻斷微管抑制細胞增殖、限供能量促進細胞凋亡的方式，來治療耐藥腫瘤。這種雙管齊下的“非藥物療法”為臨床晚期腫瘤和耐藥性腫瘤的治療提供了新思路。

微管是由微管蛋白構成的一種重要的細胞骨架，在動物細胞有絲分裂DNA合成后期(G2期)參與中心體的形成。在腫瘤細胞分裂間期(M期)，中心體會促進細胞分裂，即意味著腫瘤擴增。

抑制微管的形成就可能抑制腫瘤擴增。此外，線粒體作為細胞能量代謝的主要場所，不僅影響細胞分裂，其功能紊亂時還會誘導細胞凋亡，繼而抑制耐藥腫瘤。目前，臨床上主要采用化療藥來抑制微管的形成并干擾線粒體功能。

“然而，患者難以承受反復、長期使用化療藥而導致的高系統(tǒng)性毒性。”杜建忠對《中國科學報》說，“由此產生了一個具有挑戰(zhàn)性的科學問題，如何通過‘非藥物療法’來抑制腫瘤細胞中微管的形成并導致線粒體功能紊亂，‘雙管齊下’治療耐藥腫瘤?”

針對該問題，研究團隊設想，是否可以合成一種無毒的短肽，使其在細胞內自組裝形成納米顆粒，以干擾微管蛋白聚合的方式調控細胞周期(G2/M)并干擾線粒體功能，進而治療耐藥腫瘤?

基于此，該團隊提出了“阻斷微管抑增殖、限供能量促凋亡”的“非藥物療法”，并以耐藥黑色素瘤為腫瘤模型開展了研究。

研究人員向耐藥黑色素瘤細胞中引入三肽(FFY)，三肽在細胞內通過酶促自組裝形成了mFFY納米顆粒。結果發(fā)現(xiàn)，將mFFY納米顆粒與微管蛋白共孵育后，該納米顆粒有效抑制、干擾了微管蛋白聚合。

“經過‘非藥物療法’治療后，由于微管蛋白不能聚合成微管，導致大多數(shù)腫瘤細胞停滯于DNA合成后期或分裂間期(即G2/M阻滯)，從而抑制腫瘤細胞增殖。”該論文第一作者、同濟大學材料科學與工程學院博士生孫敏說，“同時，線粒體功能紊亂也誘導了凋亡因子的過表達，如cleaved caspase 3(相比對照組提高3.1倍)和cleaved PARP(提高6.3倍)，這進一步促進了耐藥腫瘤細胞凋亡，最終實現(xiàn)了腫瘤耐藥性逆轉。

體內實驗證明了“非藥物療法”可有效逆轉腫瘤耐藥性。動物實驗也表明，在黑色素瘤周注射FFY后，觀察到高水平耐藥腫瘤抑制，即在兩次治療后腫瘤體積相比對照組減少了87.4%。同時，與化療藥物治療組相比，“非藥物療法”能有效減少或避免系統(tǒng)毒性。(作者：張雙虎黃辛)