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近日，中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧研究組與中山大學(xué)教授項(xiàng)鵬研究組等合作，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控靈長類衰老的節(jié)律分子開關(guān)BMAL1，揭示了核心節(jié)律蛋白BMAL1具有維持基因組穩(wěn)定性、抑制轉(zhuǎn)座子LINE1活化，并拮抗靈長類組織和細(xì)胞衰老的新型功能。這一研究于3月15日在線發(fā)表于《核酸研究》(Nucleic Acids Research)。

據(jù)了解，晝夜節(jié)律機(jī)制調(diào)節(jié)哺乳動物的睡眠-覺醒周期、新陳代謝、免疫功能和繁殖等生理活動與外界24小時晝夜循環(huán)相協(xié)同，從而維持機(jī)體組織和細(xì)胞生理活動的動態(tài)平衡。節(jié)律紊亂通常被認(rèn)為是機(jī)體加速衰老的重要誘因。然而，核心節(jié)律機(jī)制如何調(diào)控靈長類的衰老仍知之甚少。

BMAL1是生物鐘最核心的組分之一，它作為轉(zhuǎn)錄因子在維持細(xì)胞分子生物鐘和個體節(jié)律方面發(fā)揮著重要作用。迄今為止，BMAL1蛋白在靈長類細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及衰老中的調(diào)控作用尚不明確。

在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，人和猴細(xì)胞衰老過程中BMAL1逐漸從細(xì)胞核中排空，這提示BMAL1可能與細(xì)胞衰老的基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)。

為研究BMAL1對靈長類細(xì)胞衰老的調(diào)控功能，研究人員結(jié)合CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)和干細(xì)胞定向分化技術(shù)獲得了BMAL1敲除的人間充質(zhì)干細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)BMAL1蛋白的缺失引起人間充質(zhì)干細(xì)胞的加速衰老。雖然BMAL1依賴于其轉(zhuǎn)錄活性參與節(jié)律調(diào)節(jié)，但野生型BMAL1及其轉(zhuǎn)錄活性喪失的突變體均可抑制BMAL1缺失所致人間充質(zhì)干細(xì)胞加速衰老，說明BMAL1對衰老的調(diào)控不依賴于經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄功能。

深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1與核纖層及異染色質(zhì)蛋白結(jié)合，有助于維持異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，進(jìn)而抑制“跳躍基因”LINE1的活化。BMAL1的缺乏導(dǎo)致LINE1等“核酸垃圾”在胞漿內(nèi)表達(dá)和聚集，進(jìn)而誘導(dǎo)下游cGAS-STING天然免疫通路的激活，加速干細(xì)胞衰老。反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(Lamivudine)處理可有效抑制BMAL1缺失引起的細(xì)胞加速衰老。

同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，BMAL1缺失的猴間充質(zhì)干細(xì)胞以及組織中也存在LINE1及cGAS-STING通路的激活，這說明BMAL1抑制“垃圾核酸”積聚、穩(wěn)定天然免疫通路的新功能在人和非人靈長類中保守。

本文的共同通訊作者、中國科學(xué)院動物研究所研究員曲靜介紹，該項(xiàng)研究首次揭示了核心節(jié)律蛋白抑制LINE1-cGAS-STING通路進(jìn)而調(diào)控靈長類衰老的新功能及新機(jī)制。這一研究成果拓展了人們對核心節(jié)律蛋白生物學(xué)功能的認(rèn)識，建立了晝夜節(jié)律和衰老調(diào)控的科學(xué)聯(lián)系，為延緩靈長類衰老提供了新的分子靶標(biāo)，同時為防治衰老相關(guān)疾病開拓了新的思路。(作者：劉如楠)